为什么与疾病相关的基因突变并不总是导致疾病?对果蝇的研究提供了新的线索
遗传疾病对一个人的影响可能与另一个人不同，即使他们都有相同的突变。长期以来，这种异常现象一直被归因于环境或其他相互竞争的遗传因素的不同影响。但是现在一项新的研究熨斗研究所普林斯顿大学揭示了第三个因素——随机性——是如何影响疾病发展的。这项对果蝇的研究可能有助于解释为什么具有相同基因突变的人之间有如此多的差异，特别是在自闭症和精神分裂症等神经精神疾病中。该研究小组在3月13日的《科学》杂志上发表了他们的研究结果当代生物学．
“除了突变之外，什么足以导致疾病发生的问题是根本的，”他说斯坦尼斯拉夫当然，处长发展动态熨斗研究所的研究小组计算生物学中心他是普林斯顿大学分子生物学教授。他说:“我们设计了一个实验来排除遗传和环境因素对疾病的影响，令我们惊讶的是，我们看到了随机性所发挥的重要作用。”
谢瓦茨曼的实验室领导了这项研究，博士后研究员罗伯特·马米恩是主要作者，研究生艾莉森·辛普金斯、莉娜·巴雷特和大卫·登伯格也做出了贡献。Susan Zusman, Jodi Schottenfeld-Roames和Trudi Schüpbach也对这项工作做出了贡献。
为了研究疾病的随机性问题，研究人员将目光投向了与RAS基因家族突变相关的一类发育障碍。这些基因编码的蛋白质在发育过程中是重要的信号，而相同的RAS突变或基因型，可以导致许多不同的物理效应或表型——从身材矮小到面部异常到癌症。由于越来越复杂的DNA测序，更复杂的RAS图已经出现。例如，在英国生物银行(UK Biobank)，一个收集了50万英国参与者的遗传和健康信息的存储库中，在没有异常表型的人身上发现了RAS突变。
在一系列旨在解开导致这些不同表型的因素的实验中，科学家对果蝇进行了RAS突变。在果蝇中，这种突变会表现为几种可见的缺陷，比如研究人员可以看到和计算的畸形翅膀。这些果蝇相互繁殖，并在受控环境中生长，目的是减少可能影响疾病发展的遗传和环境因素的“噪音”。令研究人员惊讶的是，绝大多数(约90%)苍蝇的翅膀是正常的。“这是惊人的，”Marmion说，“并引导我们更密切地考虑随机性的作用。”
然后，科学家们开发了一个概念模型，表明导致缺陷的生化信号——在这种情况下，畸形的翅膀——并不是百分之百有效的。相反，它有一个随机分布的概率。辛普金斯说:“即使是正常或‘野生型’的苍蝇，你也会时不时地看到身体上的缺陷。”在模型中，突变只是改变了分布，从而导致更高的缺陷概率。分布的形状保持不变，在许多情况下，突变不会导致物理缺陷。这可以解释为什么大多数携带突变基因的苍蝇翅膀没有缺陷。
为了进一步减少实验中的遗传和环境变异，研究人员将注意力集中在果蝇的气管系统上。该系统中的细胞在果蝇身体的两侧形成，使研究人员有机会在同一生物体中对该系统进行两次研究。马米恩解释说:“由于在个体内部，所有器官的基因组成都是相同的，你可以完全排除遗传因素的影响。”这个实验还排除了环境因素，因为果蝇身体的两侧不太可能受到不同的条件影响。
当研究人员计算RAS突变果蝇左右两侧的气管缺陷时，结果是相互独立的，支持随机分布的观点。由于每只苍蝇的两个气管系统具有相同的基因型和环境，研究人员得出结论，动物左右两侧的变化是由随机驱动的。
“令人兴奋的是，他们在同一个生物体的两面看到了不同的东西。他们在游戏中表现出随机性，这很难研究，”西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的儿科学、遗传学和基因组科学教授布鲁斯·盖尔布(Bruce Gelb)说，他是该校儿童健康研究主任。(盖尔布没有参与这项研究)“如果我们想在人类遗传学方面取得进展，像这样的研究是必不可少的。我们必须弄清楚这些因素——遗传、环境和随机性——对疾病的影响。”Gelb说。
这项工作也为进一步研究疾病表型变异性的本质奠定了基础，特别是在神经精神疾病中，基因型和表型之间的联系存在重大问题。“这些结果将推动科学家探索这种随机性背后的生物机制，并有助于我们在疾病中看到的深层表型变异性，”他说凯尔西·马丁该公司执行副总裁必威注册网站西蒙斯基金会自闭症研究计划以及没有参与这项研究的西蒙斯神经科学合作组织。
展望未来，Simpkins计划在果蝇发育的早期阶段研究突变的影响。她说:“我们想知道有缺陷的细胞是何时以及如何产生的。”该实验室还计划进行更多的后续研究，以观察突变如何影响果蝇的行为。“正是在果蝇身上，科学家们第一次发现基因是排列在染色体上的，”谢瓦茨曼说。“苍蝇将继续在告诉我们关于人类的信息方面非常有用。”
欲了解更多信息，请联系Stacey Greenebaumpress@simonsfoundation.org．
- 科学论文链接
- 高分辨率图像链接(来源:艾莉森·辛普金斯/西蒙斯基金会)必威注册网站
- 链接到高分辨率信息图(来源:Lucy Reading-Ikkanda/西蒙斯基金必威注册网站会)
