项目

果蝇绕着圈子走
社交互动的全脑动态

交流是动物生活的一个基本方面,但我们对其潜在的神经机制缺乏全面的了解。在交流过程中,大脑处理不同形式的感官线索,随着时间的推移整合这些线索,相对于变化的内部状态,并不断调整正在进行的行动。在这里,我们提出了一个雄心勃勃的合作项目,以研究大脑的完整接线图如何引起全脑活动模式,从而形成从感觉到行动的社会互动。特别是,我们将利用一种新颖的连接组资源和专为果蝇提供的功能成像方法,结合最近在深度学习和分析神经和行为数据的统计方法方面的突破,来研究雌性果蝇在求偶期间如何与她的社会伴侣动态交流。

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小鼠大脑示意图
感觉运动皮层之间的交流:状态空间与生物学的相遇

运动是动物与世界互动的主要方式。为了产生哺乳动物难以置信的适应性和复杂的行为,大脑的许多区域必须共同工作来产生控制信号并结合反馈。然而,由于在这些电路中反馈是广泛的,理解高度连接区域的不同作用,以及梳理哪些信息从输入继承,哪些是局部计算,哪些是下游区域反馈,都是一个挑战。为了解决信息流和区域间通信的问题,我们将在鼠标中结合三种互补的方法:高级行为、状态空间方法和投影跟踪。

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一个8x6的黑盒子网格,每个黑盒子代表不同级别的大脑功能
神经群体之间的交流:回路、编码和行为

每当我们睁开眼睛,我们都会接收到太多的视觉信息,以至于我们的大脑无法完全处理。为了解决这个问题,我们的大脑已经学会了在视觉场景中挑选出最重要的细节,并迅速决定如何对这些信息采取行动。

这个过程需要多个组成部分——大脑的一些部分编码感官信息,一些部分在做决定时保留这些信息,还有一些部分解码感官和认知信息,以便对其采取行动。我们想要确定大脑的各个部分是如何编码信息,相互传递信息,并解码信息的,这是正常大脑功能的基础。我们将记录动物执行视觉决策任务时大脑中的电活动。因为我们可以同时记录大脑不同部位的许多神经元,我们可以分析这些不同区域是如何相互交流的。例如,即使在感知相同的刺激或做出相同的动作时,大脑活动模式也会有所不同。这种变化是如何影响大脑的一部分与另一部分交流的呢?交流是如何随着动物的内部状态或任务的性质而变化的?这些变化是否增强了学习或其他认知功能?然后,我们将在大脑皮层建立神经网络的计算机模型,并将这些模型与我们的数据进行比较。我们的模型可以模拟大脑区域在传递信息之前是如何处理信息的,以及不同的处理策略是如何影响大脑中的传递的。 We can then compare our predictions to the data observed in our recordings. We anticipate these fundamental discoveries will be broadly applicable to any species, including humans.

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紫色到黄色的渐变与三角形在白色的盒子
计算时间尺度作为决策过程中大规模皮层动力学的组织原则

做出决定的能力是认知能力的核心,但其潜在的神经机制仍有很多未知之处。在一定程度上,由于决策在基础计算(例如,刺激处理,记忆)和它们的时间尺度(分割秒,分钟)方面存在很大差异,这在一定程度上阻碍了进展。直到最近,另一个障碍是我们大规模记录神经动力学的能力有限。因此,我们对决策的大部分了解都来自于专注于单一区域在单一任务中的作用的研究。然而,越来越清楚的是,决策是由分布式皮层动力学支持的。然而,我们仍然不理解分布式动态的特征如何随着特定决策下认知计算的类型和时间尺度的变化而变化。我们的目标是通过在决策计算的参数化任务空间及其时间尺度上,以中尺度或细胞分辨率记录和扰动皮层的神经动力学来填补这一空白。

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大脑和行为的计算图像
通过动力学计算作为连接大脑和行为的框架

人类的大脑是一个令人生畏的物体:它包含近1000亿个神经元,每个神经元与大约1万个其他神经元相连,在大脑中形成100万亿个连接。更复杂的是,每个神经元每秒可以激活数百次。

了解这种暴风雪般的活动是科学的最后前沿之一。大脑的基本功能——如计划、决策和行为——需要多个大脑区域和数千或数百万个神经元,产生复杂的神经活动模式。确定这种不断变化的活动的哪些方面与手头的任务相关,以及它最终如何导致思想和行为,可能是一个无法克服的挑战。有人可能会认为,研究非常简单的行为就能帮助我们解决这个挑战。然而,事实可能正好相反——解决方案可能在于让我们学习的任务更复杂。通过研究大脑如何在许多不同的环境中解决相同的问题,我们的团队旨在更好地区分大脑活动的相关的、不变的组成部分——那些在所有环境中都是共同的——和那些对当前任务不重要的可变组成部分。我们试图开发一个数学框架,可以解释不变组件如何从看似混乱的神经活动中出现,以及它们的动态如何实现驱动行为所需的计算。我们把这个框架称为“通过动力学计算”。“通过将实验和理论方法紧密结合,我们将确保我们的数学描述忠实于大脑的现实。”通过这种跨学科的方法,我们希望能让理解人脑1000亿个神经元的任务变得更容易处理。

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动物的插图与后面的多个彩虹轮廓阴影
发现代表序列行为的重复神经基序

想象一个网球运动员用慢动作正手击球:有预想的步法、身体的调整、准备球拍、手臂的上弦和摆动、球接近时的最后调整、接触和接球。体育教练和运动员直观地学习并将这种复杂的行为划分为离散的步骤。

球员将分别练习步法、挥杆和接球。这个普遍的原则——一个动作可以被分成一系列的步骤——适用于我们所做的任何运动。然而,最小的有意义的行为单位仍然是一个谜。语言学家认为口语是可以无限组合的音节,我们从语言学家那里获得灵感,试图发现行为的“音节”——以及产生这些音节的大脑活动模式。我们将利用新技术自动跟踪老鼠在笼子里觅食和执行任务时的动作和身体位置。与此同时,我们将监测大脑中一个名为纹状体的区域的活动,该区域与奖励、运动和认知有关。使用一种新的数学模型,它没有对行为是如何组织的做太多假设,我们将把老鼠的正常行为分解成母题或音节,并将它们与大脑活动联系起来。纹状体的监测特别有趣,因为它接收来自大脑多巴胺系统的输入。最近的研究表明,多巴胺系统启动了从一种行为到另一种行为的转换,为音节如何重新组合以创造无限的行为剧目提供了基础。我们的研究结果不仅可以解释实验室老鼠的行为,而且有一天甚至可以解释职业网球运动员如何正手击球。

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多层瀑布的艺术作品
解剖导航和情景状态计算的一般逻辑

想象你正在河里划船。如果船相对于岸边停止移动,你可能会得出结论,河流的水流已经上升,并决定更努力地划船。这一决定是由感官信息和内部预测相结合的结果。

你的大脑将你的实际位置与你的预期位置进行了比较,并得出结论,船的减速违背了你的感官预期。每当我们在世界中穿梭时,我们不仅执行当前的运动,而且还预测当我们移动时,我们的感官环境将如何变化。大脑如何做到这一点在很大程度上是未知的。我们假设你可以用你过去的位置和当前的速度来创造我们所说的“情景状态”——预测不久的将来的感官体验所需的对过去和现在的最低限度的知识。当动物在虚拟现实环境中导航时,我们将通过记录小鼠和果蝇许多神经元的活动来验证这一假设。有了虚拟现实,我们可以创造物理定律成立或被违反的情境。例如,物理学表明,如果你以相同的速度向前和向后移动相同的量,你应该在相同的地方结束。我们可以打破这个规则,看看动物和它的大脑是如何反应的。这种设置使我们能够确定大脑如何计算其位置和速度,如何创建其情景状态的表示,以及如何使用这些信息来预测未来的感官反馈。这项工作将为包括人类在内的任何动物如何做出预测提供普遍的见解。

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蓝色和白色的波浪看起来像水
运动电路区域间相互作用的解剖

众所周知,行为产生于大脑区域内和跨区域内相互交流的大量神经元。对于在行为过程中引起大脑整体活动模式的远程神经相互作用的确切性质,人们所知甚少。实验和计算技术的最新进展提供了以前所未有的细节水平检查这种相互作用的机会。在这个项目中,我们将研究参与运动控制的三个大脑区域之间的细胞类型特异性相互作用。这项工作将由加州大学圣地亚哥分校的计算和实验小组密切合作完成。

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种群中的动态计算-分析与理论

面对不断变化的环境,大脑具有选择适当行动的非凡能力。即使感官输入是全新的——比如处在一个新的环境中——动物也能够成功地导航,对威胁做出反应并捕获猎物。

这种能力依赖于将感官输入与过去的经验相结合,从而做出决定并实施行为。长期以来,神经科学家一直试图了解大脑如何在不确定的环境中做出复杂的决定。最近的技术进步已经产生了大量的大脑活动数据,记录了动物执行这类任务的过程,但神经科学家们还没有开发出相对较少的新理论来解释这些数据。我们已经建立了一个合作小组来开发大脑活动的数学描述,称为“动态神经模型”。“动态神经模型有助于解释数百甚至数百万个神经元的活动是如何代表内部变量的——声音、运动中肢体的位置、首先移动的欲望,或者其他东西。”我们将研究神经元群如何相互传递信息来创建这些表征,以及大脑如何学习形成它们并使用它们来做决定和行动。我们的工作将提供急需的大脑功能理论,以帮助解释神经科学家产生的大量数据。

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脑部黑白扫描
大脑如何预测未来?大规模的神经钙成像,双光子光遗传和深度神经网络研究的未来预测在11个行为小鼠的新皮层区域

对未来的预测和对经历的心理模拟是许多形式的认知和感觉处理的关键。人类(可能还有其他动物)使用心理模拟来评估候选者的行为选择。预测即将到来的感觉事件以及它们如何与计划的运动动作联系起来,对于运动编排和在主动运动中正确解释感觉数据的能力似乎至关重要。激励我们工作的想法是,大脑皮层可能使用了一套核心的计算方法和机制,这些方法和机制在多种形式的未来预测中是保守的。我们推测,在许多情况下,大脑皮层使用一种共同编码和处理感觉和运动数据的一般策略,以预测未来的结果,根据自我行动破译感觉证据,并智能地导航世界。

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斑马鱼大脑活动扫描
理解全脑计算的综合方法

人脑由数十亿个神经元组成。目前,神经科学家只了解神经元用来相互交流的电子和化学密码的一小部分。一个障碍是缺乏以“思维的速度”同时跟踪每个神经元活动的技术。

然而,新的技术即将在更小的系统中实现这一目标。我们的团队将结合先进的计算机算法和先进的显微镜,实时监测多个神经元的活动。我们之前的工作使用高倍显微镜观察斑马鱼幼虫阶段大脑中的所有神经元。然而,这些观察结果比鱼大脑中电活动的速度要慢。与其他实验室合作,我们将开发计算方法来确定单个神经元的活动,即使显微镜本身不足以观察像单个细胞这样小的物体。这一进步将使成像速度提高十倍或更多,使我们能够进行以前不可能的实验。以斑马鱼为例,我们将确定大脑中参与发起动作的小区域如何影响整个大脑处理这些动作反馈的方式。我们的工作将为其他神经科学家提供一套新的工具,以及对大脑如何处理信息和执行行为的一般洞察。

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国际脑实验室标志
国际大脑实验室

神经科学的一个中心目标是解码负责决策和行动的大脑活动。想象一只正在觅食的动物。首先,动物需要评估环境中的感官信号来判断当前有哪些食物。

然后,动物必须决定哪些可用的食物选择将是最有价值的,并制定一个行动计划。支持这一看似简单过程的神经机制其实复杂得吓人。直到最近,该领域还缺乏工具来解读神经活动的规模,即使是理解最简单的选择。最近新技术的爆发和随之而来的数学进步为研究大脑如何做出选择打开了一扇窗。但严峻的挑战依然存在。有效地利用这些新工具是任何一个实验室都无法做到的。虽然各个实验室都取得了重大进展,但到目前为止,这种零零散散的方法使科学家们难以比较和复制彼此的数据。由西蒙斯基金会(Simons Foundation)和威康信托基金会(Wellcome Trust)资助的国际大脑实必威注册网站验室(International Brain Lab),将结合全球20个实验室的努力,专注于一个目标:确定老鼠在做简单决定时大脑是如何运作的。当我们测量整个大脑的神经活动时,老鼠将被训练对视觉刺激做出决定。我们将对大脑许多区域的数百个神经元进行精确的电记录,并使用精密的显微镜直接观察大脑的活动。 Leading computational neuroscientists will develop mathematical and computer models of this brain activity. We hope not only to discover how brains support decision-making in any animal, humans included, but also to offer a new large-scale, collaborative model for brain science.

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弗莱瓦尔德项目视觉
研究大脑中的类符号推理:构成动作计划的神经机制

人类和其他动物可以快速解决新问题——比如通过一次观察模仿舞蹈——通过自适应地结合先前知识的组成部分来产生新的想法或行动计划。这种组合能力是智力的核心。但其神经机制尚不清楚。认知模型表明符号知识在组合性中的重要作用:抽象结构和算法来支持外推推理。尽管这些模型取得了成功,但我们不知道符号计算是否或如何在大脑中实现。弥合符号和神经元之间的鸿沟将是解释组合机制的关键进展。为此,我们开发了一种新的动物合成推理行为范式,并将神经生理学与认知和神经网络建模相结合,揭示其潜在的神经机制。

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一群运动皮层神经元在到达过程中活动的投影
利用动态平滑度预测运动皮层种群活动

动物经常根据感觉行动。一只狗会跟随气味的踪迹,一只田鼠会在鹰的影子经过头顶时寻找掩护。研究感觉系统的神经科学家在破译大脑如何将视觉和嗅觉转化为神经活动方面取得了巨大进展。

他们给动物一种特定的刺激——比如一种条纹图案,或者一种特定的化学气味——同时测量大脑对这种刺激的“代码”:即神经活动如何依赖于刺激。然而,这种方法在大脑的输出侧,即运动系统上基本上失败了。尽管工作了几十年,神经科学家仍然难以描述大脑中的神经活动与产生的运动之间的关系。大脑运动区神经元的数量远远超过肌肉的数量,这意味着许多不同的神经活动模式可以负责相同的运动。这使得我们不可能找到一个唯一的、简单的代码来描述运动方面的神经活动。我们的目标是把这个难题变成一个机会。在所有可能产生特定运动的神经活动模式中,大脑必须选择一种,而这种“选择”可能会启发起作用的基本原则。通过实验和计算机建模的结合,我们的目标是描述大脑的运动生成系统所做的选择,并破译这些选择背后的原则。我们将训练猴子用它们的手臂控制一个类似踏板的设备,并在虚拟世界中导航以获得果汁奖励。同时,我们将记录运动皮层神经元和手臂肌肉的活动。 Pedaling movements have predictable properties — they are smooth and occur in cycles of varying speeds. Yet pedaling is driven by complex patterns of muscle activity that the brain must precisely create and control to ensure smooth movement. By comparing muscle activity to neural activity across many such movements, we can employ mathematics and computer optimizations to ask why the brain ‘chooses’ the observed patterns of neural activity. Neural network models can then be used to ask whether and why those choices are ‘good’ choices — i.e., do they allow the motor system to function better under challenging circumstances? Results will be compared between monkeys and mice. Indeed, we anticipate our approach will offer general insights into motor systems in any animal, including humans.

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数字图像的矩形与彩色圆点里面
记忆引导柔性行为的多区域神经元动力学

我们的大脑能够在获取这个世界的信息后将其存储几秒钟,例如消失在树后的动物的形状和身份。这种“短期记忆”对于推理和决策至关重要,它为过去的事件和未来的行为提供了联系。

尽管短期记忆非常重要,但大脑如何表现和使用短期记忆还不完全清楚。其中一个挑战是,代表短期记忆的神经活动分散在大脑的不同部位。最近的技术进步使我们能够同时测量不同区域的活动。我们打算研究两种涉及短期记忆的小鼠行为。在第一个任务中,一只老鼠会听到一个声音,经过一段时间后,它会做出一个动作来报告它听到的声音。在做出决定之前,鼠标必须在延迟期间保持与声音相关的信息。在第二个任务中,我们将呈现给鼠标一个声音,然后传递另一个提示,告诉鼠标根据声音选择哪些动作。在这里,鼠标必须检索过去的感官信息来做出当前的决定。我们将使用神经像素记录探针和中尺度显微镜来记录大脑中数百个神经元的活动。我们将对大约50个大脑区域的活动进行采样,这些区域是根据连接数据选择的。 This data will amount to a map of neural activity underlying short-term memory, decision-making and movement initiation. The activity map will guide the development of computer models of the brain, allowing us to understand general rules of memory-guided decisions.

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斑胸草雀(Taeniopygia guttata)水墨画
神经回路动力学基础的序列和变异性

我们一些最复杂的行为,如说话、游泳或弹钢琴,可以通过将这些行为分解成连续的学习步骤来理解。这种循序渐进的学习方式在动物界很常见,就像人类学会说话一样,鸣鸟学会唱歌。

几十年的研究表明,许多相同的神经过程可以解释这两种行为。鸟鸣,就像人类的语言和其他行为一样,不是天生的,而是通过模仿父母和其他成年人的行为而学会的。科学家们已经在斑胸草雀身上发现了驱动歌曲学习的神经回路,并表明这一过程需要大脑中多个区域的精确协调。然而,关于这些神经回路在鸟类一生中是如何发展的,仍有许多问题。之前,我们的实验室证明了一个名为HVC的大脑区域与鸟类鸣叫的时间有关。这个大脑区域的神经元只在歌曲中的特定点单独活跃,但共同形成连续的活动序列,驱动歌曲的产生。我们计划观察幼鸟被成年鸟教唱歌、自己尝试唱歌和睡觉时HVC和听觉区域神经元的活动。我们将使用这些数据来测试睡眠提供了歌曲学习的一个重要阶段的理论——我们假设大脑的听觉区域在鸟类睡觉时回放歌曲,激活HVC来促进学习。鸟叫声学习与人类语音学习有另一个显著的特征。幼雀像人类婴儿一样咿呀学语——在鸟类中,这被称为“亚鸣声”。’ We plan to investigate the brain areas, especially one called the LMAN, that drive subsong and provide the necessary variability for young birds to mix and match different sounds while learning to sing. We will collaborate with theoretical neuroscientists to develop and test models of how the brain forms sequences in HVC and generates the neural variability in LMAN. These advances will shed light not only on how birds learn to sing, but also possibly on how infants learn to speak, or how humans learn to perform any complex behavior based on sensory feedback, from sports to music.

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Purple-tinted神经元
视觉形式处理和基于形式的认知的神经计算

在决定是否吃苹果时,你可能会关注它的颜色、硬度和气味。如果你准备把它扔给朋友,你可能会无意识地注意到它的大小和形状。这个简单的例子说明了一个基本原则:我们可以使用相同的视觉输入来指导各种决策和行动。

大脑是如何获得这种灵活性的尚不清楚。我们将试图通过研究皮层视觉系统中负责模式识别的部分——“腹侧通路”来回答这个问题。腹侧通路连续地详细描述识别物体所需的视觉信息,并将这些信息格式化,以便大脑的其他部分可以使用它来指导决策和行动。我们团队的每个成员都分别帮助发现腹侧通路的不同部分是如何影响视觉的。现在,我们将一起从更广泛的角度来探讨它是如何从端到端工作的,以及它是如何促进复杂视觉任务的执行的。猴子的视觉系统和我们人类的非常相似,我们将在猴子身上工作,记录腹侧通路中许多区域神经元的活动。在一个系列的实验中,我们将使用一致和全面的方法来研究腹侧通路的视觉区域如何创建视觉表征,使我们能够识别和分类我们视觉世界的内容。在第二组实验中,我们将探究这些表征中的信息是如何被用来支持灵活行为的。例如,在某一时刻,猴子可能会被指示在不同的物体之间做出选择,比如苹果和香蕉。但在下一时刻,猴子可能会在不同种类的物体之间做出选择,比如水果(苹果或香蕉)和蔬菜。因此,相同的视觉刺激可以根据不同的情况指导两种不同的决定,我们的记录将揭示这种能力背后的神经计算。 While our ambitious experimental, model-building and theoretical endeavor is beyond the capacity of any one of us, we will be able to achieve it through the combined, collaborative effort of our team.

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蠕虫的数字图像,上面有绿色,红色和蓝色的部分
多时间尺度社会行为的神经动力学

任何动物的大脑都必须同时在多个时间尺度上运作。从长远来看,它必须在觅食、交配和保存能量之间权衡权衡。从中期来看,动物利用这些计算来制定计划——例如,饥饿的蠕虫可能会选择在原地进食,而不是离开去寻找更好的食物或配偶。

在短期内,动物必须立即决定要去哪里,比如向左或向右转,或者继续目前的路线。研究动物如何在这些不同的时间尺度上进行计划一直具有挑战性,在很大程度上是因为它需要大脑的许多区域同时运作,而神经科学家缺乏观察大脑大范围神经活动的工具。为了克服这一技术限制,我们将研究一种简单动物——小蛔虫的交配行为秀丽隐杆线虫.蛔虫通过综合气味和触觉信息对周围环境进行系统搜索来寻找配偶。一旦蠕虫找到了潜在的伴侣,它就会开始一系列基本的动作,包括转身、向前和向后移动、接触,最后交配。动物的行为受到长期因素的影响,比如活动和休息的自然周期,是饿了还是饱了,以及环境中食物的质量。我们已经开发了一种定制的显微镜来跟踪蛔虫头部几乎每个神经元的活动——在这里,我们将在任何动物的社交互动中进行第一次全脑记录。利用这些数据,我们将绘制长期内在状态(如饥饿)下的神经活动,并研究它如何影响与中期行为(如交配)相关的神经活动。我们将结合神经活动和行为数据与蠕虫神经线路的知识来构建计算机和数学模型,从中我们将了解行为是如何由神经元活动产生的,以及神经元活动是如何从神经元网络架构中产生的。由于神经连接在两性之间是不同的,我们也可以观察到在神经系统的两个变体中,性别特异性行为和非性别特异性行为是如何产生的。我们对低等蛔虫的研究将阐明神经系统如何在多个时间尺度上处理与包括人类在内的大型动物相关的信息。

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两个四角形状的三维图形
情境依赖认知行为的神经机制

背景在做决定时很重要。例如,如果我们在自己的办公室,而不是在同事的办公室,我们就会接电话。这个合作项目研究了大脑如何学习不同的环境——例如“我的办公室”和“不是我的办公室”——以及它如何使用环境表征来指导决策。

我们将通过训练猕猴在控制良好的行为任务中整合感官和环境因素来解决这些问题。猴子将根据实验情境学习遵守特定的规则。当动物执行任务时,我们将从不同的大脑区域记录,包括前额叶皮层、后顶叶皮层、杏仁核和海马体。我们假设,前额叶皮层和杏仁核将包含每个任务中上下文的神经表征,而海马体将在学习这些上下文中发挥重要作用。我们将在我们的行为和神经数据集上应用不同的数学技术,包括降维、状态空间分析和神经网络建模,来测试我们的假设。这些技术使我们能够从记录区域内和跨区域的数百个神经元的活动中提取与上下文相关的神经反应模式。我们的研究结果将为灵长类动物的大脑如何做出基于环境的决定提供见解。

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四张寻常水螅发育的图片
模式生物中行为和行动选择的神经基质

我们的团队正在帮助拉斐尔·尤斯特(Rafael Yuste)的实验室率先使用寻常水螅(Hydra vulgaris),这是一种小型淡水水螅,它附着在湖泊、河流和池塘的水下表面,并用触手捕捉猎物,作为研究神经功能的模型生物。九头蛇有一个简单的神经系统,由大约600到2000个神经元组成的网络,这取决于动物的大小。

(相比之下,人脑有近1000亿个神经元)。尽管它的解剖结构简单,神经系统也很小,但九头蛇却有十几种不同的行为:它可以扩张和收缩,移动触手,甚至在物体表面翻跟头。直到最近,科学家们对九头蛇的神经系统知之甚少,也没有什么技术工具来研究它。我们将开发技术来跟踪Hydra中每个神经元和肌肉的活动,即使它处于活动状态(在Hydra中是一个挑战,它可以极大地变形它柔软的身体)。我们可以扰乱或操纵神经元的活动,观察这是如何影响九头蛇的行为的。关于九头蛇神经系统的详细地图(或称连接体)正在开发中,我们将利用这些进展来建立其神经系统结构和功能的近乎完整的计算机模型。分布式神经元网络如何以协调一致的方式控制行为?神经元如何同步来控制这些行为?这种同步需要什么类型的连接?即使动物不动,神经系统中持续的活动意味着什么? Complete access to Hydra’s neurons will allow us to make headway on these questions. In addition, we will study another simple organism — the fruit fly — to elucidate how the entire brain coordinates behavior in the face of an ever-changing environment. Both Hydra and the fruit fly share a surprising number of basic neural building blocks with all animals, so we expect our insights will apply to any nervous system, humans included.

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霓虹灯图作为大脑的数字图像
外脑和内脑:计算原理和相互作用

粗略地说,我们都有两个大脑。我们的“外部大脑”通过感官与周围环境相互作用,或将意图转化为动作。我们的“内脑”从外脑接收感官信息,将其与记忆、内部状态(如饥饿或兴奋)和目标整合在一起,然后将行动计划发送回我们的肌肉。

每个大脑处理信息的方式似乎都不同,从苍蝇到人类都观察到了这种现象。即使是使用人工智能的设备,如自动驾驶汽车,也有不同的处理“外部”和“内部”数据的方式。他们的不同是有直观意义的。外部大脑必须处理大量的数据。例如,我们的眼睛每秒接收1gb的原始图像信息,但我们最终只使用这些数据的一小部分。另一方面,大脑内部处理信息的速度要低得多。人类可以以每秒20比特的速度说话、弹钢琴或记忆东西,这意味着我们可以在每秒100万种可能的想法中进行选择。这是很多,但与外部大脑面临的信息处理任务相比就相形见绌了。外部大脑擅长过滤相关信息,而内部大脑擅长整合来自感官、我们过去的经验和我们的内部状态的信息来决定和发起行动。传统上,神经科学家只研究一个系统或另一个系统——内部的或外部的。 We have assembled a team of five neuroscientists, each an expert in one region of the inner or outer brain, to bridge the gap. By performing related experiments in parallel and leveraging our combined expertise, we can examine how the inner and outer brains communicate with each other. We will explore whether the systems really use different processing strategies or if there are alternative explanations that do not require this dichotomy. Our work will investigate these questions in mice and humans and build computer models to test different theories. With a collaborative approach, we will determine the principles underlying the different brain systems, providing insight into human behavior and potentially enhancing artificial intelligence.

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鱼的大脑扫描顶部有红色和绿色像素
全球大脑动力学的可塑性:可调节的神经整合

在过去的几年里,强大的实验技术可以同时监测许多神经元的活动,这催生了一个神经科学的新领域——“神经动力学”,它使用复杂的数学模型来描述大脑活动是如何在每时每刻的基础上演变的。

关于神经动力学如何支持各种计算的研究通常是在稳定的环境中进行的。我们将研究大脑如何适应或“调整”其动态以适应不断变化的环境。这种区别是至关重要的:如果大脑不能学会根据新的或意想不到的信息改变计算,动物就不太可能存活下来。我们将研究控制斑马鱼和小鼠简单眼动行为的神经动力学如何自适应调节以改善视觉感知。清晰的视觉取决于在研究静止物体的特征时将眼睛稳定地保持在给定位置上的能力,或移动眼睛准确跟踪移动物体的能力。精确地将眼睛保持在给定位置的能力是由一种称为“动眼器积分器”的大脑回路执行的。“我们将通过创建一个虚拟环境来研究这个电路的动态是如何被调节的,这个虚拟环境模拟了动物在由于调节不当的眼球运动积分器而无法准确控制眼睛位置时所看到的情况。”然后,我们将监测和操纵整个眼动控制区域的神经元,看看这些网络如何调整或重新调整它们的神经动态以适应新环境。最后,我们将把我们的数据与大脑线路的详细描述结合起来,并应用新的数学技术来分析观察到的神经信号是如何被这些大脑电路处理和转换的。通过分析和比较这两种生物,我们可以得出关于大脑如何调整其活动来修改行为的一般理论。

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一只猴子凝视着自然展品的插图
跨越时间、空间和区域的重新映射

我们想当然地认为,我们可以区分相似的事件,但仍然把它们归类为相似的事件。例如,两场音乐会提供了类似的感官体验:它们在有很多人的大房间里举行,通常灯光昏暗,音乐嘈杂。

但也有很多不同之处——空间的设计、人群的身份以及音乐的质量。我们的大脑面临着一项具有挑战性的任务,即学会根据相似之处将经历分类——它们都是“音乐会”——但仍然将它们区分为两个不同的事件。神经回路可能实现的一种方式是通过重新映射,即编码记忆的同一个神经元可能在不同的时间编码位置、时间或声音。为了深入了解相同的神经元是如何编码多种事物的,我们将记录啮齿动物和猴子在不同景观中行走时的大脑活动,比如在开阔的田野中觅食,或者在有多个决策点的迷宫中觅食。我们将使用新颖的记录技术,能够随着时间的推移记录相同的神经元,以确定单个神经元如何根据环境和任务改变它们的活动-本质上,这是重新映射的现象。例如,同一神经元的活动可能在缓慢移动时反映大鼠的前进方向,但在快速移动时反映其速度。在这种情况下,神经元已经从方向重新映射到速度。我们相信,一个神经元如何从一种记忆重新映射到另一种记忆,也是一个类似的过程。有了这些数据,我们可以重建大脑中与记忆和导航有关的大型神经回路的行为。我们的团队将与其他几个实验和计算实验室合作,开发技术和数学工具,以深入了解这一基本的大脑过程。

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五彩缤纷的破折号划过洞穴般的波浪
人类语言准备和产生时布洛卡区和运动皮层的单神经元分辨率种群动态

言语是人类特有的高度复杂的行为。它代表了我们最快、最协调的运动行为之一,与将一个人的精神状态转化为影响另一个人的精神状态的序列的高阶认知能力密切相关。我们的团队最近在理解语言背后的神经集成动力学计算方面取得了进展,通过在正在进行的研究脑机接口(bci)的临床试验基础上进行这项科学努力,以恢复瘫痪患者失去的交流。在这里,我们建议扩展这一策略,以研究腹侧中央前回(vPCG,即言语运动皮层)和额下回的盖部部分(IFG,包括布罗卡区)的群体活动(>100个神经元)如何准备和产生言语。我们进一步建议对两名长期植入BCI参与者的高分辨率、窄窗口集成单单位分辨率研究进行补充,对正在接受立体脑电图(sEEG)记录的多个参与者的更广泛的语音和语言网络进行短期中分辨率、宽覆盖的局部场电位记录,并使用高分辨率,通过sEEG电线尖端进行分散覆盖的记录,并可能在深度脑刺激放置过程中使用Neuropixels记录。

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苍蝇大脑内部状态的表征
苍蝇大脑内部状态的表征

我们与世界的互动受到我们内在状态的影响。饥饿的状态使我们对食物的图像和气味很敏感,而我们可能会在饭后忽略这些图像和气味。更一般地说,相同的感官刺激会导致不同的行为,这取决于内部状态。

目前还不清楚内部状态在神经回路中是如何表现和维持的,以及它如何改变感知和行为。我们将研究果蝇的大脑内部状态黑腹果蝇.果蝇在饥饿的驱使下进食,这与各种代谢因素有关。我们将研究这些变化是否以及如何激活代表内部状态的自我维持的大脑活动模式,并提高对味觉和嗅觉的敏感性,并触发食物寻找。使用一种名为SCAPE的新型高速成像技术来跟踪整个果蝇大脑的活动,我们将确定产生食欲并触发食物寻找行为的活动模式。我们还将研究苍蝇的第二个重要内部状态,性唤起。当雄性果蝇感知到来自雌性果蝇的某些化学信号时,它们就会被唤起,这就导致了求爱行为,包括由翅膀振动产生的歌曲。雄鸟会一直唱歌,直到雌鸟决定交配或离开。这种唤醒状态涉及到果蝇大脑中的神经元,它们对雌性的化学信号做出反应,并产生自我维持的大脑活动模式,这种模式远远超出了原始的感觉输入。我们将使用成像工具来记录大脑活动,并分析唤醒状态如何触发求偶行为。综上所述,这些研究方向将深入了解感官输入、内部状态和行为之间的相互作用。

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由红线连接起来的黑点集合,展示了一个大规模的大脑回路
大规模脑回路的分布式持续活动理论

工作记忆,即在我们头脑中暂时保存和处理信息的能力,对于思考和灵活的行为至关重要。科学家们经常在实验室里通过训练受试者根据过去几秒钟的信息做出反应来研究工作记忆。

这些“延迟反应任务”表明,在脑细胞层面上,工作记忆是神经活动自我维持模式的结果——一组神经元在初始信息出现时开始放电,并在刺激不再存在时保持内部放电,直到动物对该信息采取行动。研究人员经过多年艰苦的工作,一次记录了大脑某个局部区域的一个或几个神经元的活动,得出了这一结论。然而,与工作记忆相关的神经活动模式分布在大脑的许多区域。现在,最新的进展使科学家能够同时记录行为动物大脑几个部分的数百个神经元。此外,大脑“连接组学”提供了关于不同大脑区域是如何连接的定量信息。我们将与四个实验室组成一个合作团队,利用这些新工具和丰富的数据,创建基于工作记忆的大型大脑网络的解剖学现实计算模型。我们将根据在执行延迟反应任务的小鼠和猴子中收集的实验数据开发这些模型。例如,在一项任务中,一只老鼠将暴露在两种不同的体感刺激下,然后学习一个规则,根据每种刺激告诉它们应该舔哪一个喷水。我们可以通过分析大脑在刺激和产生的动作之间的延迟期间的活动来研究大脑是如何在工作记忆中保持这些信息的。大脑记录技术,如新的神经像素探测器,将使我们能够制作一个前所未有的“神经活动地图”,突出不同大脑区域在任务中的表现。 We can then develop computer and mathematical models based on this map, revealing how multiple regions of the brain work together to sustain working memory. Progress in this research project has the potential to provide insights into large-scale circuit mechanisms of cognitive deficits associated with schizophrenia and other mental disorders.

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三个分子组成三角形
理论驱动的方法,以确定最小电路的敏感性和弹性

个体在应对不利环境条件时所经历的行为转变类型差异很大。虽然有些人对逆境的反应是形成持续的消极行为状态,如绝望或焦虑,但其他人的适应力更强。神经动力学的个体差异可能是这些转变的可能性的基础,但我们缺乏一个统一的框架来检测和量化它们。这是一个具有挑战性的问题,因为编码这些转变的网络广泛分布在整个大脑中,变化可能在很长一段时间内展开。使用有原则的理论方法(Rajan实验室),结合在多个时间和空间尺度上执行的神经记录(Falkner和Witten实验室),我们希望识别多区域电路基元,预测易感性和弹性,并检测这些网络的变化何时使个体偏向特定的行为状态。

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灰色和紫色的大脑和圆点
使用脑机接口来识别和操作学习的计算原理

学习一项复杂的运动技能,如打网球或演奏乐器,需要改变大脑中许多神经元之间的连接。我们对神经元对如何改变它们的连接有了很大的了解,但大脑的多个区域如何协作来指导神经元网络的学习就不太清楚了。当我们学习一项新的运动技能时,我们的感觉系统会观察我们是如何做的,这些信号必须与控制我们动作的运动系统中的学习机制相互作用。大脑使用什么目标来驱动多个大脑区域的学习计算?感觉反馈是如何在大脑中传播并引导神经连接子集的变化的?我们的目标是揭示学习运动行为的计算原理。我们采用了一种方法,将来自人工神经网络(ann)的计算工具与脑机接口(BMI)实验配对,其中来自运动区域的活动直接控制计算机光标的运动。

人工神经网络为探索大型网络如何执行计算提供了强大的方法,但将人工神经网络和大脑学习的方式相提并论具有挑战性,因为我们无法将人工网络中的神经元与大脑中的神经元匹配起来。bmi简化了这一挑战,因为它们让我们通过实验定义大脑的“行为输出层”。我们将分析动物学习控制BMI时神经元的活动,并将观察到的动态与ann的动态进行比较,以更好地理解驱动学习的目标(目标)。这将产生新的方法来识别学习过程中一大群神经元内潜在变化的计算。我们还将进行实验,改变BMI以引入误差,同时记录控制光标和眼睛的多个皮层区域的活动。我们将研究错误的视觉反馈如何通过网络传播,以改变控制BMI光标的神经元的活动,并探索当一个人收集视觉信息时发生的眼球运动是否有助于学习。这将使我们能够测试关于反馈如何在神经元网络中驱动学习的假设。

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