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集中比对数据库
集中对齐数据库

我们将开发一个中央数据库,以整合由西蒙斯可塑性合作项目和老化大脑项目产生的数据。这种类型的数据库是必不可少的,因为不同的物种和物种内的个体遵循不同的大脑衰老轨迹,研究人员需要一个参考框架来连接它们。我们开发的框架将包括衰老的表面特征,如寿命、行为和总体形态和功能变化,以及深层特征,如细胞状态的变化,信号通路的出现和衰减,以及潜在遗传和细胞损伤的积累。总体目标是开发一个数据库和接口,使模型系统和人类的大脑衰老知识保持一致。

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科琳·墨菲——Celegans
年龄相关性可塑性和认知功能丧失中的保守调节途径

随着年龄的增长,我们的学习和记忆能力开始下降,即使没有与年龄有关的痴呆症。我们还没有确定衰老大脑中发生的关键分子变化,也没有确定这些变化如何影响大脑的可塑性,即大脑重新连接的能力。为了开发干预措施来减缓或逆转这种衰退,科学家们必须首先在分子和细胞水平上描述这些变化,并确定调节大脑中这些过程的关键基因。这两项任务都很有挑战性。我们将利用人类和许多不同生物之间的遗传相似性,从蠕虫到鱼类,从老鼠到非人类灵长类动物,来研究这些生物的学习能力是如何随着年龄的增长而变化的,这是一种行为可塑性的衡量标准。这种方法可以识别出衰老大脑中一组跨物种保守的可塑性核心中枢,以及物种特有的变化。我们将评估这些调控因子在不同细胞类型、同一物种的个体和不同物种之间的保守程度。有希望的潜在治疗靶点是那些跨物种共享的靶点,使用多个模型系统并整合跨物种的信息将产生大于单个系统之和的信息。

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萨巴蒂尼老化大脑项目的神经基础
发现与年龄相关的感知和基于价值的决策变化的神经基础

我们学习、记忆和做决定的能力随着年龄的增长而变化。例如,年长的老鼠需要更长的时间来学习新任务,表现也不如年轻的老鼠。我们的目标是发现支持学习、注意力和决策的神经回路如何随着年龄的增长而变化,以及这些变化如何导致与年龄相关的行为变化。我们的假设是,许多与年龄有关的行为和学习能力差异不是由神经退行性变引起的,而是由神经回路的主动重塑引起的。为了验证这一假设,我们将跟踪小鼠从基因表达到复杂行为的所有与年龄相关的变化。我们将使用一个自动化系统来描述自发行为,并测量学习和专家在两项互补任务中的表现,这两项任务已经在年轻成年动物身上进行了彻底的测试。接下来,我们将测量和操纵皮层和皮层下结构的神经活动,以确定哪些大脑区域反映了行为的变化,以及这些变化在生命周期中什么时候最突出。我们还将跟踪这些大脑区域在健康衰老过程中发生的突触、细胞和线路变化。除了探索神经变化,我们还将研究神经胶质细胞如何导致与年龄相关的衰退。我们小组之前的研究表明,一组活跃在神经胶质中的基因可能会导致其中一些变化。 We will determine if silencing these genes can prevent age-related decline in learning and decision-making. Taken together, these approaches will greatly advance our understanding of the neural underpinnings of age-related changes in synapses, circuits and behavior.

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小胶质细胞刺
睡眠在衰老过程中保持认知功能和可塑性的神经胶质机制

衰老伴随着深度睡眠和睡眠结构的显著减少。因为睡眠在大脑中扮演着几个重要的角色,随着年龄的增长,睡眠不足可能会导致认知能力的下降——例如,睡眠不足预示着老年人的个人记忆能力。在睡眠期间,神经胶质细胞和淋巴系统有助于清除清醒时积聚在脑细胞中的代谢废物,减少炎症,恢复健康的神经环境。睡眠对调节神经可塑性也至关重要。在清醒状态下,大脑中突触的大小和数量以及整体兴奋性都会上升。睡眠可以恢复基线,防止大脑过度兴奋。

目前尚不清楚与年龄相关的睡眠下降是如何破坏认知功能的。我们假设,睡眠质量的恶化会损害废物的清除,引发轻度神经炎症,减缓新脑细胞的诞生,并抑制突触的可塑性。我们的合作将确定鱼类、小鼠和人类睡眠时神经胶质功能如何随年龄变化,以及这些变化如何影响炎症和神经可塑性。我们将确定改善睡眠质量和增强神经胶质废物清除系统是否能使动物更能适应与年龄相关的认知衰退。我们将寻找损害废物清除的机制,并确定调节这些机制如何影响可塑性、记忆和新神经元的诞生。研究结果将突出潜在的生物标志物,可用于评估与年龄有关的睡眠损伤,以及减缓与睡眠有关的认知衰退的目标。

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睡眠如何在一生中维持突触脂质功能?

睡眠如何在一生中维持突触脂质功能?大脑保持着广泛稳定的电路功能,反映在突触连接和神经元形态的精确调整上,持续几天、几个月和几年。由于中枢神经系统中的大多数神经元在整个成人生活中都存在,维持大脑功能的稳态过程必须在很长一段时间内接近完美。与此同时,衰老几乎不可避免地会削弱认知功能,这可能反映了这些稳态过程中的微小失衡是如何逐渐累积,从而削弱单个细胞和特定回路的功能的。我们假设睡眠是一种重复的状态,具有神经元完整性的基本稳态功能,因此是衰老影响的关键调节器。睡眠完整性对记忆和认知至关重要,正常衰老过程中的睡眠碎片被认为是认知和记忆表现下降的原因。此外,睡眠在调节细胞质膜组成、突触加强和神经突修剪方面的功能在物种间高度保守,并已在苍蝇、斑马鱼、小鼠和人类中得到证实。此外,虽然参与突触可塑性和神经元生物学的蛋白质已被广泛研究,但形成神经元特化脂膜的稳态过程在很大程度上是未知的。这项提议的目标是了解睡眠依赖的分子机制,这些机制支撑着神经元膜功能如何在长时间内保持。

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蓝色的大脑里有爱的神经元
利用patch-seq整合海马体认知弹性的电生理和转录组特征

随着年龄的增长,大多数人都会经历认知能力的正常衰退,包括记忆力。这些变化是衰老的自然组成部分,与记忆障碍或认知能力下降的病理原因无关。然而,认知老化的速度因人而异,有些人甚至在晚年也表现出高水平的认知功能——这种现象被称为“认知弹性”,即认知功能比基于一个人的实际年龄预测的要好。虽然与年龄相关的认知能力下降的原因在很大程度上是未知的,但遗传性估计表明,在与年龄相关的认知弹性中,尚待确定的遗传因素有很强的影响。这些因素的识别为开发新的治疗方法来增强和保护老年人的认知功能提供了机会。随着人口老龄化,对这种干预措施的需求变得越来越迫切,但由于缺乏成功老年人的脑组织以及整个生命周期认知功能的纵向测量,了解人类认知弹性的机制的努力受到了限制。模型生物(如小鼠)是研究控制认知弹性的潜在遗传和分子机制的强大工具,但大多数模型未能捕捉到人类种群中存在的自然遗传变异,限制了翻译适用性。

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链接分子,电路和行为促进记忆来自罗兰·弗兰克
连接分子、电路和行为,促进老化大脑的可塑性和记忆力

疾病预防和治疗的进步使人类比以往任何时候都活得更长。我们现在面临的挑战是以类似的方式增加健康寿命。我们如何才能帮助人们尽可能长时间地维持正常的心理功能,以支持多面性、独立的生活方式?随着正常的老年化而发生的认知变化我们知之甚少,目前我们缺乏有效的治疗方法来减缓衰退。我们知道,大脑中与年龄相关的变化发生在分子、电路和行为层面,所以我们必须研究这些尺度,并了解一个层面的变化与其他层面的变化之间的关系。我们的目标是了解随着年龄增长而发生的分子、电路和行为变化之间的联系,并制定出有助于在衰老过程中维持认知功能的有效治疗方法的长期目标。

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男性人类性染色体X和Y SEM
认知和大脑衰老的性别差异

世界人口正在迅速老龄化。与年龄相关的认知能力下降是一个重大的生物医学挑战,没有有效的药物治疗。然而,老龄化对男性和女性的平均影响是不同的——在世界范围内,大多数女性的寿命比男性长,随着时间的推移,许多人群的认知能力下降和脑组织损失似乎较少。然而,与男性相比,许多女性的性激素大幅减少,这可能使她们的衰退与男性不同。性染色体和性激素可能参与其中,但在大脑衰老和认知能力下降方面存在这些基本差异的确切机制——无论是两性之间还是两性内部——在很大程度上仍然未知。了解是什么让一个性别更容易衰老或更有弹性,将揭示新的治疗目标,使每个人都能受益。

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神经血管
了解血源性因素如何改善衰老的大脑功能

认知功能随着年龄的增长而下降,这反映了神经元、神经干细胞、神经胶质细胞和血管细胞中一系列复杂且相互关联的变化。这种复杂性给研究衰老大脑的神经科学家带来了巨大的挑战。然而,一系列令人惊讶的观察为我们提供了一条令人兴奋的前进道路。我们已经发现血液中含有的蛋白质可以恢复一些与年龄有关的认知衰退。例如,给老年小鼠注射在年轻血液中发现的因子可以促进新神经元的生成,而新神经元的生成通常会随着年龄的增长而减慢。来自年轻动物的血液蛋白还可以恢复年老动物衰退的血管功能,改善血液流动,并将关键营养物质输送到脑细胞。

我们已经确定了血液中几种不同的成分具有这种作用,每种成分的作用似乎都不同。某些因素似乎可以穿过血脑屏障,直接与神经细胞和神经胶质细胞上的受体结合。其他因素可能作用于血管细胞,通过更好的血液流动或通过增加血管系统神经活性因子的分泌来增强神经功能。

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