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我们将开发一个集中的数据库，以整合各种“西蒙斯可塑性合作”和“大脑老化”项目产生的数据。这种类型的数据库是必不可少的，因为不同的物种和物种内的个体遵循不同的大脑衰老轨迹，研究人员需要一个参考框架来连接它们。我们开发的框架将包括衰老的表面特征，如寿命、行为、总体形态和功能变化，以及深层特征，如细胞状态的变化、信号通路的出现和衰减，以及潜在遗传和细胞损伤的积累。总体目标是开发一个数据库和接口，使模型系统和人类之间关于大脑衰老的知识保持一致。

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随着年龄的增长，我们的学习和记忆能力开始下降，即使没有与年龄相关的痴呆症。我们还没有确定老化大脑中发生的关键分子变化，也没有确定这些变化如何影响可塑性，即大脑重新连接的能力。为了开发出减缓或逆转这种衰退的干预措施，科学家必须首先在分子和细胞水平上描述这些变化，并确定在大脑中调节这些过程的关键基因。这两项任务都具有挑战性。我们将利用人类与许多不同生物之间的基因相似性，从蠕虫到鱼类，从老鼠到非人类灵长类动物，来研究这些生物的学习能力(一种衡量可塑性的行为指标)是如何随着年龄而变化的。这种方法可以识别出衰老大脑中一组跨物种保守的可塑性核心枢纽，以及物种特有的变化。我们将评估这些调节因子在不同细胞类型、同一物种个体和物种之间的保守程度。有希望的潜在治疗靶点是那些跨物种共享的靶点，使用多个模型系统并整合跨物种的信息将产生比单个系统总和更大的信息。

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我们的学习、记忆和决策能力随着年龄的增长而变化。例如，年长的老鼠需要更长的时间来学习新任务，而且表现不如年轻的老鼠。我们的目标是发现支持学习、注意力和决策的神经回路是如何随着年龄的增长而进化的，以及这些变化是如何导致与年龄相关的行为变化的。我们的假设是，许多与年龄相关的行为和学习能力差异不是由神经退行性变引起的，而是由神经回路的主动重塑引起的。为了验证这一假设，我们将追踪小鼠从基因表达到复杂行为的所有与年龄相关的变化。我们将使用一个自动化系统来描述自发行为，并衡量两个互补任务的学习和专家表现，这两个任务已经在年轻的成年动物身上进行了彻底的测试。接下来，我们将测量和控制皮层和皮层下结构的神经活动，以确定哪些大脑区域反映了行为的变化，以及这些变化在一生中什么时候最突出。我们还将追踪这些大脑区域在健康衰老过程中发生的突触、细胞和线路变化。除了探索神经变化，我们还将研究神经胶质细胞如何导致与年龄相关的衰退。我们小组之前的研究表明，神经胶质细胞中活跃的一组基因可能会导致这些变化。 We will determine if silencing these genes can prevent age-related decline in learning and decision-making. Taken together, these approaches will greatly advance our understanding of the neural underpinnings of age-related changes in synapses, circuits and behavior.

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衰老伴随着深度睡眠和睡眠结构的显著减少。因为睡眠在大脑中扮演着几个重要的角色，随着年龄的增长睡眠不足可能会导致认知能力下降——例如，睡眠不足预示着老年人的个人记忆能力。在睡眠期间，神经胶质细胞和淋巴系统帮助清除在我们清醒时积聚在脑细胞中的代谢废物，减少炎症，恢复健康的神经环境。睡眠对调节神经可塑性也至关重要。在清醒时，突触的大小和数量以及大脑的整体兴奋性都会上升。睡眠可以恢复基线，防止大脑过度兴奋。

目前还不清楚与年龄相关的睡眠减少是如何破坏认知功能的。我们假设，睡眠质量的恶化会损害废物的清除，引发低度神经炎症，减缓新脑细胞的产生，抑制突触的可塑性。我们的合作将确定鱼类、小鼠和人类睡眠中的神经胶质功能如何随着年龄的变化而变化，以及这些变化如何影响炎症和神经可塑性。我们将确定改善睡眠质量和增强神经胶质废物清除系统是否能使动物更能适应与年龄相关的认知衰退。我们将寻找损害废物清除的机制，并确定如何调节这些机制影响可塑性，记忆和新神经元的诞生。研究结果将突出潜在的生物标志物，这些生物标志物可用于评估与年龄有关的睡眠损害，以及减缓与睡眠有关的认知衰退的目标。

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睡眠如何维持突触脂质功能?大脑维持大致稳定的电路功能，反映在突触连接和神经元形态的精确调节上，持续数天、数月和数年。由于中枢神经系统中的大多数神经元在成年后都能存活，维持大脑功能的稳态过程必须在长时间尺度上接近完美。与此同时，衰老几乎不可避免地会削弱认知功能，这可能反映了这些体内平衡过程中的微小失衡如何逐渐累积，从而削弱单个细胞和特定回路的功能。我们假设睡眠是一种反复出现的状态，具有神经元完整性的基本稳态功能，因此是衰老影响的关键调节器。睡眠的完整性对记忆和认知至关重要，而在正常的衰老过程中，睡眠的碎片化被认为是认知和记忆能力下降的原因。此外，睡眠在调节细胞质膜组成、突触加强和神经突修剪方面的功能在物种间高度保守，并已在果蝇、斑马鱼、小鼠和人类中得到证实。此外，虽然参与突触可塑性和神经元生物学的蛋白质已被广泛研究，但形成神经元特异性脂质膜的稳态过程在很大程度上是未知的。这项提议的目标是了解睡眠依赖的分子机制，该机制支持神经元膜功能如何在长时间尺度上维持。

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随着年龄的增长，大多数人的认知能力都会正常下降，包括记忆力。这些变化是衰老的自然部分，与记忆障碍或认知能力下降的病理原因无关。然而，认知衰老的速度因人而异，有些人甚至在晚年表现出高水平的认知功能——这种现象被称为“认知弹性”，即认知功能比根据一个人的实际年龄预测的要好。虽然与年龄相关的认知能力下降的原因在很大程度上是未知的，但遗传率估计表明，尚未确定的遗传因素对与年龄相关的认知能力有很强的影响。这些因素的识别为开发新的治疗方法提供了机会，以增强和保持老年人的认知功能。随着人口老龄化，对此类干预措施的需求变得越来越迫切，但由于缺乏从成功衰老的人的脑组织中获取的途径，以及在整个生命周期中对认知功能的纵向测量，了解人类认知弹性的机制的努力受到了限制。模型生物(如小鼠)是研究控制认知弹性的潜在遗传和分子机制的有力工具，但大多数模型未能捕捉到人类群体中存在的自然遗传变异，限制了翻译的适用性。

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疾病预防和治疗的进步使人类比以往任何时候都活得更长。我们现在面临的挑战是以类似的方式延长健康寿命。我们怎样才能帮助人们维持正常的心理功能，以尽可能长时间地支持多方面、独立的生活方式?随着正常的高龄而发生的认知变化我们知之甚少，而且我们目前缺乏有效的治疗方法来减缓衰退。我们知道，大脑中与年龄相关的变化发生在分子、电路和行为层面，所以我们必须研究每一个层面，并了解一个层面的变化与其他层面的变化之间的关系。我们的目标是了解随着年龄增长而发生的分子、神经回路和行为改变之间的联系，长期目标是开发有效的治疗方法，帮助在衰老过程中保持认知功能。

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世界人口正在迅速老龄化。与年龄相关的认知能力下降是一个重大的生物医学挑战，目前尚无有效的医学治疗方法。然而，平均而言，衰老对男性和女性的影响是不同的——在世界范围内，大多数女性的寿命比男性长，而且随着时间的推移，许多人群的认知能力下降和脑组织损失似乎更少。然而，与男性相比，许多女性的性激素急剧减少，这可能使她们的衰退与男性不同。性染色体和性激素很可能参与其中，但在两性之间和两性内部，导致大脑衰老和认知能力下降的这些根本差异的确切机制，在很大程度上仍然未知。了解是什么使一个性别对衰老更脆弱或更有弹性，将揭示新的治疗目标，这将使所有人受益。

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认知功能随着年龄的增长而下降，这反映了神经元、神经干细胞、神经胶质和血管细胞一系列复杂而相互关联的变化。这种复杂性给研究大脑老化的神经科学家带来了巨大的挑战。然而，一系列令人惊讶的观察提供了一条令人兴奋的前进道路。我们发现血液中含有的蛋白质可以恢复一些与年龄有关的认知衰退。例如，给年老的老鼠注射在年轻血液中发现的因子可以促进新神经元的生成，而新神经元的生成通常会随着年龄的增长而减慢。年轻动物的血液蛋白质还能恢复年老动物日益衰退的血管功能，改善血液流动和向脑细胞输送关键营养物质。

我们已经确定了血液中几种具有这种作用的不同成分，每种成分的作用似乎都不同。某些因子似乎穿过血脑屏障，直接与神经细胞和神经胶质细胞上的受体结合。其他因素可能对血管细胞起作用，通过更好的血液流动或增加血管系统神经活性因子的分泌来增强神经功能。

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