415出版物

一个隔离的美国新兵训练中心的SARS-CoV-2暴发动态,并采取严格的预防措施

朗达·a·莱泽夫斯基,r . Sealfono . Troyanskaya等。

尽管在帕里斯岛训练的海军陆战队新兵采取了包括有监督的、为期两周的入境前隔离在内的预防措施,但严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染率仍出人意料地高。我们在这一队列中描述了SARS-CoV-2的传播特征。

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2022年11月22日

界面上不可压缩的活动相。第1部分。轴对称奇流的公式

贾磊,威廉·欧文,m·雪莱

受最近实现的二维(2-D)手性流体作为一个活跃的单层液滴在三维斯托克流体上移动的启发,我们在数学上制定了它的自由边界动力学。将表面液滴描述为一般的二维线性、不可压缩和各向同性流体,具有粘性剪应力、主动手性驱动应力和由于缺乏时间反转对称性而允许的霍尔应力。液滴通过驱动内部力学和驱动底层三维斯托克斯相的流动与自身相互作用。我们利用三维Stokes方程从表面应力到表面速度的映射,将动力学作为液滴表面上奇异积分微分方程的解。针对轴对称液滴的情况,给出了手性表面流动的精确表示形式,即奇异积分方程的解,并用解析和数值方法求解。对于圆盘状单分子层,我们还采用了半解析解,该解依赖于贝塞尔函数的正交基,并允许有效计算单分子层速度场,其范围从近固体旋转到单向边缘电流,取决于子相深度和Saffman-Delbrück长度。除近壁极限外,这些解在液滴边界处具有发散的表面剪应力,这是嵌入在三维介质中的codimension- 1域系统的特征。我们进一步研究了霍尔粘度对闭合腔动力学的影响,它耦合径向和横向表面速度分量。霍尔应力被认为是驱动向内径向运动,即使在没有边缘张力的情况下。

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感染前抗病毒先天免疫导致SARS-CoV-2感染的性别差异

男性是影响新冠病毒感染严重程度的主要危险因素。为了了解这种性别差异的基础,我们研究了美国海军陆战队新兵的年轻成年队列中的SARS-CoV-2感染情况。在对2641名未接种疫苗和血清阴性的男性和244名女性进行纵向研究时,1033名男性和137名女性发生了SARS-CoV-2感染。我们确定了症状、病毒载量、血液转录组、RNA剪接和蛋白质组特征的性别差异。女性感染前抗病毒干扰素刺激基因(ISG)表达较高。因果中介分析表明,感染期间ISG在症状数量、ISG水平和CD45淋巴细胞磷酸酶差异剪接方面存在差异。我们的结果表明,抗病毒先天免疫设定点导致了对SARS-CoV-2感染反应的性别差异。本文的透明同行评议过程记录包括在补充信息中。

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2022年11月1日

精确的从头设计穿过膜的大环

G. Bhardwaj, G. Bhardwaj, J. O 'Connor,诉穆里根等。

我们采用计算设计和实验表征相结合的方法,系统地研究了大循环膜通透性和口服生物利用度的设计原则。我们设计了184个6-12个残基大环,它们具有广泛的预测结构,包含非典型的主干修饰和35个实验确定的结构;29个非常接近计算模型。通过这种控制,我们表明,通过确保所有酰胺(NH)基团都参与内部氢键相互作用,可以系统地实现膜的通透性。在6 - 12个残留尺寸范围内,84种设计的跨膜表观渗透性大于1 × 10−6 cm/s。暴露nhh基团的设计可以通过设计另一种有利于脂膜的等能完全氢键状态使膜具有渗透性。设计具有高结构准确性的膜透性和口服生物可利用肽的能力将有助于设计下一代大环疗法

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构建和生长命运小细胞网络的定量模型

小细胞群表现出许多通常与复杂系统相关的现象,如劳动分工和程序性细胞死亡。这种簇的保守类发生在卵发生过程中,以种系囊肿的形式产生卵母细胞。生殖系囊肿通过细胞分裂形成,胞质分裂不完全,使细胞通过细胞间桥紧密连接,促进囊肿的产生,细胞命运的决定和集体生长动态。以特征良好的黑腹果蝇雌性生殖系囊肿为基础,我们提出了植根于细胞周期蛋白质动力学及其相互作用的数学模型,以解释生殖系细胞谱系树(CLT)的生成,并强调了所观察到的CLT大小和跨物种拓扑结构的多样性。我们分析了clt中对称破缺的竞争模型,以合理化观察到的动力学和卵母细胞命运规范的稳健性,并强调了仍然存在的知识空白。我们还探索了CLT拓扑如何影响细胞周期动力学和同步,并强调了在卵发生过程中观察到的集体生长模式下的细胞间耦合机制。在整个过程中,我们指出了生物之间的相似之处,这些相似之处值得进一步研究,并就模型系统中的实验和理论发现延伸到其他物种的程度进行评论。

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2022年8月6日

通过超分子纤维组件的计算设计来调谐线圈水凝胶

D.布里顿,M. Meleties,d·伦弗鲁等。

先前报道的Q是一种热响应性卷曲蛋白,能够将高阶超分子组装成具有上临界溶液温度(UCST)行为的纤维和水凝胶。在这里,我们介绍了一种新的线圈蛋白,它经过重新设计,以减少其纤维的横向生长,从而在形成的水凝胶中实现更高的交联密度。我们还引入一个有利的疏水突变到线圈结构域的孔,以增加蛋白质的热稳定性。我们注意到,水凝胶的存储模量和交联密度的增加与纤维直径的减小相耦合。我们进一步完整地描述了我们的α-螺旋线圈(Q2)水凝胶的结构、纳米组装和相对于我们之前的单结构域蛋白Q的流变学,在其凝胶化的时间内展示了我们的水凝胶自组装系统的性质。在这方面,我们还描述了Q2封装疏水小分子姜黄素的能力,以及它对Q2力学性能的影响。这里的设计参数不仅表明了静电势在自组装中的重要性,而且为静电蛋白相互作用的可预测设计提供了一步。

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在离体上皮器官的祖细胞和分化细胞中独立节律的Ca2+振荡

Ann A. Kim, Amanda Nguyen,x杜等。

胞质Ca2+是一种高度动态、严格调控和广泛保守的细胞信号。Ca2+动力学在细胞单一培养中已被广泛研究,但体内器官由干细胞和分化细胞的异质群体组成。在这里,我们研究了成年果蝇肠道中的Ca2+动力学,这是一种自我更新的上皮器官,其中干细胞不断产生子细胞,分化为肠内分泌细胞或肠上皮细胞。体外整个器官的活体成像显示,干细胞子细胞在分化后采用了显著不同的Ca2+振荡模式:肠内分泌细胞表现出单细胞Ca2+振荡,而肠细胞表现出有节奏的,远程Ca2+波。这些多细胞波不通过未成熟的祖细胞(干细胞和肠母细胞)传播,其中振荡频率约为肠内分泌细胞的一半。器官尺度的间隙连接抑制消除了所有细胞类型中的Ca2+振荡-甚至,有趣的是,在仅被肠细胞包围的祖细胞和肠内分泌细胞中。我们的研究结果表明,细胞在最终分化时采用命运特异性的Ca2+动力学模式,并揭示了单个相干上皮中不同细胞类型的振荡动力学是独立的。

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微管和尖端积累分子马达混合物中的活性微相分离

贝齐亚·莱玛,诺亚·p·米切尔,d .裁缝等。

纤维和分子马达的混合物形成了具有不同动力行为的活性材料,这些行为根据其组分的分子特性而变化。为了开发这些材料的多尺度,我们绘制了微管和尖端积累驱动蛋白-4分子马达的非平衡相图。我们发现,驱动蛋白-4既可以驱动全局收缩,也可以驱动像延伸动力学一样的湍流,这取决于微管和捆扎剂的浓度。我们还观察到一系列空间异质的非平衡相,包括有限大小的径向紫菀,1D蠕虫状链,扩展的2D双分子层和横跨系统的3D活性泡沫。最后,我们描述了复杂的动力学途径,产生微相分离的结构,并产生于丝状微管的定向顺序和尖端积累分子马达的位置顺序之间的固有挫折。我们的工作揭示了一系列新颖的活性状态。主动应力的形式不仅取决于单个电机和细丝的特性,还取决于电机在细丝上的组成浓度和空间排列。

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2022年7月11日

用于破译人类遗传学的基于序列的全球调控活动地图

凯瑟琳•陈答:黄o . Troyanskaya,周健

表观基因组分析已经能够大规模识别调控元件,但我们仍然缺乏从任何序列或变体到调控活动的系统映射。我们用Sei解决了这一挑战,Sei是一个将人类遗传学数据与序列信息整合起来的框架,以发现性状和疾病的调控基础。Sei使用深度学习模型学习调控活动的词汇,称为序列类,该模型预测了> 1300个细胞系和组织的21,907个染色质谱。序列类提供了基于不同调控活动(如细胞类型特异性增强子功能)的序列和变异效应的全局分类和量化。这些预测得到了组织特异性表达、表达数量性状位点和进化约束数据的支持。此外,序列类能够表征复杂性状的组织特异性调控结构,并产生个体调控致病突变的机制假设。我们提供Sei作为阐明人类健康和疾病的调控基础的资源。

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