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低温电子显微镜(cryo-EM)最近成为获得生物大分子高分辨率结构的首选方法。然而，它仅限于具有低构象异质性的生物分子样品，其中所有的构象都可以在许多投影角度上得到很好的采样。虽然低温电镜技术提供了非均质分子的单分子数据，但大多数现有的重建工具无法提取可能分子结构的完整分布。为了克服这些限制，我们建立在先验贝叶斯方法的基础上，并开发了一个集成改进框架，通过重新加权先前的构象集成来估计一组低温电子显微镜粒子的集成密度，例如，从分子动力学模拟或结构预测工具。我们的工作是从单分子数据中直接恢复生物分子在构象空间中的平衡概率密度的一般方法。为了验证这个框架，我们研究了一个简单的玩具模型和一个模拟蛋白质的合成冷冻电镜图像的状态种群和自由能的提取，该图像探索了多个折叠和展开的构象。

尽管采取了预防措施，包括在入境前进行为期两周的监督隔离，但在帕里斯岛训练的海军新兵的严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染率却出乎意料地高。我们描述了该队列中SARS-CoV-2的传播特征。

由于计算能力、建模框架和转化成功的进步，针对治疗或组织增强的靶向受体的蛋白质的新设计已经脱颖而出。较短的蛋白质或肽可以与树突、聚合物或其他肽载体提供组合协同作用，以增强局部信号传导，而较大的蛋白质可能会在空间上阻碍。在这里，我们提出了一种设计新型肽的通用方法。我们首先展示了如何创建一个脚本协议，可用于迭代优化和筛选结合靶蛋白的新肽序列。我们将逐步介绍如何利用文件存储库、数据库和Rosetta软件套件。RosettaScripts是一个允许执行顺序函数的.xml接口，用于对函数进行排序以获得可重复的性能。这些策略可能会导致更多的团队冒险进入计算设计，这可能会导致人工智能/机器学习(AI/ML)与噬菌体展示和筛选的协同效应。重要的是，初学者有望设计他们的第一个肽配体，并开始他们的肽药物发现之旅。一般来说，这些肽可能被用于与任何酶或受体相互作用，例如，在趋化因子及其与糖氨基聚糖及其受体相互作用的研究中。

受最近实现的二维(2-D)手性流体的启发，作为一个活跃的单层液滴在3-D斯托克流体上移动，我们用数学公式表达了它的自由边界动力学。表面液滴被描述为一般的二维线性、不可压缩和各向同性流体，具有粘性剪切应力、主动手性驱动应力和由于缺乏时间反转对称性而允许的霍尔应力。液滴通过其驱动的内部机制和驱动底层三维斯托克斯相的流动与自身相互作用。我们利用三维Stokes方程的表面应力到表面速度的映射，将液滴表面的动力学作为一个奇异积分-微分方程的解。专门针对轴对称液滴的情况，用奇异积分方程的解给出了手性表面流动的精确表示，使用解析和数值技术求解。对于圆盘状单层，我们还采用了半解析解，该解依赖于贝塞尔函数的正交基础，并允许有效地计算单层速度场，其范围从几乎固体旋转到单向边缘电流，取决于子相深度和saffman - delbr长度。除近壁极限外，这些解在液滴边界处具有发散的表面剪切应力，这是嵌入在三维介质中具有共维一域的系统的特征。我们进一步研究了耦合径向和横向表面速度分量的霍尔粘度对闭合腔动力学的影响。霍尔应力被视为驱动向内径向运动，即使在没有边缘张力。

为了制备具有适当数目染色体的配子，哺乳动物卵母细胞要经历两次连续的细胞分裂。在每次分裂过程中，一个大的、长寿命的、基于微管的细胞器被称为减数分裂纺锤体，聚集在凝聚的染色体周围。虽然减数分裂纺锤体作为产生力的机械物体已经被深入研究了几十年，但对它们的了解仍然很少。在材料物理学中，粗粒度理论对于理解由许多相互作用的粒子组成的系统的大规模行为至关重要。然而，目前尚不清楚这种方法是否能成功地捕获活性的、生物化学复杂的、像纺锤体这样的生物材料的特性。在这里，我们展示了一类基于向列液晶理论的模型可以描述活小鼠卵母细胞中纺锤体的细胞器尺度结构和动力学的重要方面。利用我们的模型来解释定量偏振显微镜数据，我们首次测量了与活卵母细胞中应力传播相关的材料特性，包括与张开和弯曲变形相对应的向列扩散率。与先前在体外研究的重建两栖动物纺锤体不同，向列弹性应力在活哺乳动物卵母细胞的微管网络中被指数筛选，筛选长度为1微米。这一现象可以用哺乳动物减数分裂纺锤体中嵌入的染色体的相对高体积分数来解释，这导致微管网络中出现长空隙，从而破坏定向应力传播。

男性是影响SARS-CoV-2感染严重程度的主要危险因素。为了了解这种性别差异的基础，我们研究了美国海军陆战队新兵年轻成年队列中的SARS-CoV-2感染。在2641名未接种疫苗和血清阴性的新兵中，有1033名男性和137名女性感染了SARS-CoV-2。我们确定了症状、病毒载量、血液转录组、RNA剪接和蛋白质组特征的性别差异。女性感染前抗病毒干扰素刺激基因(ISG)表达较高。因果中介分析表明，感染期间ISG在症状数量、ISG水平和CD45淋巴细胞磷酸酶剪接差异方面存在差异。我们的研究结果表明，抗病毒先天免疫设定点导致了对SARS-CoV-2感染反应的性别差异。本文的透明同行评议过程记录包含在补充信息中。

分子对接，旨在寻找一组分子最稳定的相互作用构型，对药物发现至关重要。虽然已经开发了相当多的经典算法来进行分子对接，但大多数都集中在两个分子对接的极限情况下。由于N个分子的可能构型的数量是N的指数，那些允许两个以上分子对接的例外情况规模很小，需要指数资源来找到高质量的解决方案。针对多体分子对接问题，提出了一种适用于量子退火的单热编码二次无约束二元优化公式(QUBO)。我们的方法涉及经典的两两相互作用的预计算，它只能在物体数量上进行二次缩放，同时允许使用Rosetta REF2015能量函数等经过良好审查的评分函数。第二步，我们使用量子退火器对低能量的对接构型进行有效采样，通过量子叠加同时考虑所有可能的对接构型。我们表明，通过调整用于强制单热编码的惩罚强度，我们能够最大限度地减少找到各种低能量停靠配置所需的时间，证明在解决方案质量和多样性方面比使用传统惩罚强度实现的性能提高了3-4倍。通过将构型搜索映射到与当前和未来一代量子退火器兼容的形式，这项工作提供了一种解决多体对接问题的替代方法，该方法可能在大型问题上具有性能优势，潜在地绕过经典方法的指数缩放，并允许更有效地解决药物发现和验证管道的核心问题。

细胞核被一层复杂的膜包裹着，其褶皱与疾病和细胞衰老有关。由于缺乏直接的定量测量，多细胞发育过程中核褶皱的生物物理动力学和光谱演化仍然知之甚少。在这里，我们结合了实时成像实验、理论和模拟来描述果蝇黑腹果蝇卵发育过程中细胞核起皱的发生和动态，当护理细胞核大小增加并表现出典型的起皱行为时。对数百个原子核的三维高分辨率数据的光谱分析揭示了角起伏的鲁棒渐近幂律标度，与非线性弹性壳模型的重整化和标度预测相一致。我们进一步证明，核褶皱可以通过渗透冲击逆转，并通过微管破坏抑制，为探测核膜的力学特性提供可调的物理和生物控制参数。我们的发现促进了对早期多细胞发育过程中核膜波动的生物物理学理解。

打破方程的对称性是如何改变其解的对称性的?在这里，我们系统地研究了将潜在的对称性从球形减少到轴对称如何影响细胞极化原型模型的动力学，细胞极化是生物空间自组织的一个关键过程。细胞极化具有非线性和非局部动力学的特点，但我们通过引入一种广泛适用的数值方案来克服这些特征带来的理论挑战，使我们能够有效地研究各种几何形状的连续介质模型。在数值结果的指导下，我们发现了一个时间尺度的动态层次，使我们能够将松弛减少到一个纯几何问题的保面积测地线曲率流。通过应用变分结果，我们解析地在一些生物相关形状上构造稳态。在此过程中，我们揭示了对称破缺的非平凡解。